Что является лечебным эффектом и что считается токсическим действием противотуберкулезных препаратов?

Определение и измерение лечебного действия, а также токсичности каждого из противотуберкулезных препаратов в отдельности сопряжено с определен­ными трудностями, поскольку лечение почти всегда проводится сочетаниями нескольких из них. Если же два препарата или более назначаются одновре­менно, то синергизм или же антагонизм их взаимодействия как друг с другом, так и с макроорганизмом почти невозможно полностью приписать како­му-либо из этих лекарственных средств. Многие ценные сведения были полу­чены при исследованиях в условиях эксперимента, однако данные, получен­ные In vitro Или в опытах на животных, нельзя безоговорочно переносить на человека.

Изониазид

Изониазид представляет собой гидразид изоникотиновой кислоты — химичес­кое вещество, впервые синтезированное в Праге в 1912 г. Однако его противо­туберкулезная активность была обнаружена лишь в 1952 г. С этого времени изо­ниазид прочно занял место в ряду наиболее эффективных химиопрепаратов для лечения больных туберкулезом. Изониазид активен только в отношении тубер­кулезных микобактерий; на другие микроорганизмы он не действует. Он быст­ро проникает во все ткани и органы, а его противотуберкулезная активность не зависит от рН среды. Благодаря высокой активности, низкой токсичности, не­большому объему дозы и невысокой стоимости именно изониазид стали чаще всего использовать для лечения больных туберкулезом. Этот препарат также применяют при профилактической терапии латентной туберкулезной инфек­ции с целью предотвратить ее прогрессирование и развитие клинически выра­женной формы туберкулеза (см. главу 51 «Какова роль химиотерапии латент­ной туберкулезной инфекции в программе борьбы с туберкулезом?»).

Изониазид назначают перорально; при ежедневном приеме его суточная до­за составляет 5 (4—6) мг/кг, т. е. обычно 300 мг. При приеме 3 раза в неделю су­точную дозу для больных с массой тела 40—60 кг увеличивают до 10 (8—12) мг/кг, т. е. больной однократно принимает 450—600 мг лекарства. При схеме лечения 2 раза в неделю доза изониазида возрастает до 15 (13—17) мг/кг. Суточную дозу изониазида не следует дробить на несколько меньших доз, так как было доказа­но, что при лечении этим препаратом гораздо важнее добиться создания в сыво­ротке крови высокой пиковой концентрации, нежели длительно поддерживать ингибирующий ее уровень [ 1].

Продолжительность периода, в течение которого в тканях и биологических жидкостях больного обеспечивается необходимая концентрация изониазида, за­висит от скорости инактивации препарата. Изониазид метаболизируется в тка­нях преимущественно ацетилированием. Скорость этого процесса различна у разных индивидуумов, но постоянна у каждого больного — она определяется в основном генетическими факторами. Всех больных можно разделить на две группы — медленных и быстрых инактиваторов («ацетиляторов») изониазида.

Побочные реакции

Периферическая нейропатия является наиболее частым проявлением токсично­сти при лечении изониазидом. Риск ее возникновения наиболее вероятен у лиц, инфицированных ВИЧ. Парестезии бывают самым ранним симптомом этой по­бочной реакции, позднее появляются колющие боли и чувство жжения в стопах, а затем в кистях. Если не принимать мер, побочные реакции усиливаются и мо­гут доставлять больному большие неприятности. Частота развития нейропатии находится в прямой зависимости от величины дозы препарата. Нейропатии чаще возникают у медленных инактиваторов изониазида, у больных диабетом, уреми­ей, у истощенных больных, а также у лиц, ежедневно употребляющих алкоголь.

Проявления нейротоксичности изониазида можно предупредить с помо­щью пиридоксина (витамина в относительно небольших дозах (10 мг/сут). Пиридоксин оказывает также и терапевтический эффект при нейропатии, ин­дуцированной приемом изониазида. Однако высокие дозы пиридоксина хотя и являются эффективными, но могут снизить бактерицидную активность изо-ниазида . Некоторые больные жалуются на легкие головные боли, сонли­вость и недомогание, особенно после приема повышенных доз изониазида при прерывистых схемах лечения. Эти нарушения чаще всего устраняются после изменения времени приема препарата и разъяснения.

Изониазид способен вызывать реакции гепатотоксического характера. Ча­ще всего они отмечаются у мужчин в возрасте старше 35 лет, особенно если од­новременно назначаются и другие препараты, обладающие токсическим влия­нием на печень. Гепатотоксические нарушения, вызванные изониазидом, вполне обратимы, если этот препарат своевременно отменен. В некоторых слу­чаях возможен фатальный исход [3, 4]. Токсический психоз и генерализован­ные эпилептические судороги могут иногда возникать как у медленных, так и у быстрых инактиваторов изониазида.

Изониазид повышает концентрацию фенитоина и карбамазепина в сыво­ротке крови. Антацидные препараты, содержащие гидроксид алюминия, за­трудняют абсорбцию изониазида.

Рифампицин

Рифампицин — полусинтетический антибиотик, впервые синтезированный в 1965 г. обладает высокой активностью в отношении туберкулезных микобакте-рий. Исследованиями In vitro И In vivo Была показана исключительно высокая бак­терицидная активность рифампицина и возможность его использования для ле­чения по прерывистой схеме [5—7]. После перорального приема в нетоксических дозах концентрация рифампицина в сыворотке крови примерно в 100 раз превыша­ла ингибирующую концентрацию препарата. Поэтому сразу же после появления рифампицина возникла надежда, что при его использовании удастся сократить продолжительность лечения . Среди диких штаммов туберкулезных микобак-терий частота выявления мутантов, резистентных к рифампицину (1:108), оказа­лась значительно ниже, чем мутантов, резистентных к изониазиду (1:106).

Рифампицин является ключевым компонентом современной химиотера­пии туберкулеза и единственным наиболее важным препаратом при краткос­рочной схеме лечения. Его назначают перорально, обычная суточная доза рав­на 10 (8—12) мг/кг (максимум 600 мг) 3 или 2 раза в неделю. Предпочтительно принимать рифампицин за 30 мин до еды, поскольку всасывание препарата за­медляется при его смешивании с пищей.

Побочные реакции

Большинство пациентов хорошо переносят лечение рифампицином, назначае­мым в рекомендуемых в настоящее время дозировках. В отличие от других ле­карственных средств рифампицин чаще вызывает побочные реакции не при ежедневном приеме, а при прерывистой схеме лечения. Более того, опасность осложнений возрастает по мере удлинения интервалов между приемами от­дельных доз: токсические реакции чаще всего наблюдаются при приеме препа­рата 1 раз в неделю.

Побочные реакции при схемах лечения, рекомендованных в настоящее время, бывают незначительными и отмечаются редко. В отдельных случаях возможны тяжелые гепатотоксические явления с холестазом. Прием рифампицина может вызвать окрашивание в оранжевый цвет физиологических секретов/жидкостей, в том числе мочи, кала, слез и пота. Возможно окрашивание также и мягких кон­тактных линз.

Нарушения, чаще всего отмечавшиеся при прерывистой схеме лечения, бы­ли следующими:

• «Кожный» синдром, проявляющийся гиперемией кожи и/или зудом, с появлением сыпи или без высыпаний, и затрагивающий кожу лица и во­лосистой части головы; нередко при этом наблюдалось покраснение глаз и повышенное слезотечение.

• Абдоминальный синдром, проявляющийся болями в животе и тошнотой, иногда сопровождающейся рвотой и реже — диареей.

• «Гриппоподобный» синдром в виде повышения температуры, озноба, об­щей слабости, головной боли и болей в костях.

• Респираторный синдром (регистрировался редко), проявляющийся одышкой и иногда сопровождающийся коллапсом и шоком.

• Пурпура и другие более редкие реакции, например острая гемолитическая анемия, шок и поражение почек с нарушением их функции или почечной недостаточностью.

• Повышенный уровень трансаминаз в сыворотке крови (нередкий, но бы­стро проходящий признак, даже если больные не прекращали прием пре­парата) и гепатотоксичность.

Как правило, первые четыре синдрома развивались через 2—3 ч после при­ема одной утренней дозы рифампицина. У многих больных одновременно от­мечали несколько синдромов. Побочные реакции со стороны кожи появлялись обычно уже в течение первого месяца приема рифампицина. Симптомы со сто­роны желудочно-кишечного тракта развивались в первые 6 мес и чаще наблю­дались при прерывистой схеме химиотерапии. Гриппоподобный синдром реги­стрировался только при прерывистой схеме лечения и развивался в период с 3-го по 5-й мес лечения .

Лечение побочных реакций на рифампицин [9-11]

Примерно у половины больных с побочными реакциями на рифампицин ника­ких существенных корректив вносить в схему лечения не требуется. Кожный синдром нередко заканчивается спонтанным выздоровлением и требует проведе­ния только симптоматической терапии. Иногда приходится менять схему ле­чения, особенно если развитие данной побочной реакции связано с другим осложнением, например с генерализованной реакцией гиперчувствительности. При абдоминальном синдроме, если он не сочетается с другими, требуется толь­ко симптоматическое лечение. В случаях, когда больной в соответствии с данны­ми ему рекомендациями принимал лекарства натощак, побочные реакции могут исчезнуть, если рифампицин принять после небольшого количества пищи.

Нетяжелый гриппоподобный синдром не требует изменения схемы лечения; обычно он бывает отражением иммунологических сдвигов. Если же симптомы его сохраняются, то может потребоваться переход на ежедневный прием препарата.

Лечение больных с респираторным синдромом следует проводить с опреде­ленной осторожностью, так как у них иногда может развиться шок с неожидан­ным падением систолического давления и анурией. В таких случаях требуется немедленная госпитализация. Если шок сопровождается развитием почечной недостаточности (редко), следует прекратить прием рифампицина и никогда больше не пытаться применять этот препарат. В равной мере это относится и к случаям гемолитической анемии.

В заключение необходимо подчеркнуть, что побочные реакции на рифам-пицин, если они не проходят спонтанно, обычно могут быть купированы путем снижения дозы препарата и сокращения интервалов между приемом отдельных доз, например ежедневный прием вместо трех раз в неделю. Побочные реакции после этого обычно прекращаются или становятся настолько слабыми, что они не требуют никаких специальных мероприятий (см. главу 31 «Каковы наиболее обычные проявления побочного действия противотуберкулезных препаратов первого ряда и какова процедура возобновления приема препаратов?»).

Появление пурпуры требует немедленной отмены рифампицина и запреще­ния его приема в будущем, даже в минимальных тестовых дозах. Количество тромбоцитов в крови после этого нормализуется в течение нескольких дней.

Повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови, не сопровождающееся клинической симптоматикой, весьма часто отмечается у больных, получающих рифампицин. Обычно эти сдвиги нормализуются спонтанно. Выраженный ге­патит развивается редко. Появление явных признаков лекарственного гепатита требует отмены приема всех потенциально токсичных для печени препаратов вплоть до ликвидации всех клинических и биохимических симптомов гепатита. Последующая терапия при ее необходимости может проводиться препаратами, не оказывающими токсического влияния на печень. Это стрептомицин, этамбу-тол, фторхинолоны (кроме ципрофлоксацина, выделяющегося через печень). После ликвидации симптомов гепатита лечение противотуберкулезными препа­ратами может быть возобновлено путем фазового их присоединения.

Рифампицин усиливает активность цитохрома р450 в печени, в результате чего снижается уровень ряда препаратов в сыворотке крови. Это относится к противо­грибковым агентам, кортикостероидам, варфарину и пероральным гипоглике-мическим средствам. Кроме того, рифампицин подавляет активность ингибиторов протеаз и ингибиторов ненуклеозидных обратных транскриптаз, используемых при лечении ВИЧ-инфекции . Подобное взаимодействие способно вызвать быстрое развитие устойчивости штаммов ВИЧ к ингибиторам протеаз. Рифампи­цин снижает эффект действия пероральных контрацептивов , Поэтому пациен­ток следует ориентировать на прием негормональных контрацептивов во время ле­чения рифампицином и в течение 1 мес после его завершения.

Разработаны и применяются более новые производные рифампицина. Рифабутин обладает такой же, как и рифампицин, активностью в отношении микобактерий туберкулеза, но этот препарат имеет более длинный период полувыведения и в меньшей степени влияет на фармакокинетику некоторых антиретровирусных средств [ 14].

Рифапентен является производным рифампицина с таким же, как и рифам-пицин, действием на микобактерии туберкулеза [ 15]. Этот препарат длительнее задерживается в крови, изучение его свойств продолжается. Штаммы микобак-терий, устойчивые к рифампицину, чаще всего, но не во всех случаях, устойчи­вы также к рифабутину и к рифапентену.

Пиразинамид

Стерилизующее действие пиразинамида на микобактерии туберкулеза было обнаружено в отношении возбудителей, расположенных внутри макрофагов.

Такому действию способствовали медленный рост возбудителей и низкая рН окружающей среды. Таким образом, пиразинамид оказался способен убивать туберкулезные микобактерии, на которые другие противотуберкулезные лекар­ства не оказывали эффективного действия.

Способность пиразинамида заметно сокращать продолжительность лече­ния больных сделала его составным компонентом современных укороченных схем химиотерапии. Пиразинамид назначают перорально, обычная суточная доза составляет 25 (20—30) мг/кг. При прерывистой схеме лечения доза дости­гает 35 (30—40) мг/кг 3 раза в неделю или 50 (40—60) мг/кг 2 раза в неделю.

Побочные реакции

Пиразинамид при назначениях в дозировках, рекомендуемых в настоящее вре­мя, редко вызывает токсические реакции. Тем не менее возможно развитие токсических изменений со стороны печени при использовании высоких доз препарата. Боли в суставах относятся к обычным побочным эффектам, они от­мечаются при ежедневном приеме препарата чаще, чем при проведении преры­вистого лечения. Артралгия может быть устранена с помощью ацетилсалици­ловой кислоты, иных анальгетиков или противовоспалительных средств и не становится поводом для отмены пиразинамида. Приступы болей типа класси­ческой подагры возникают редко, их купируют назначением колхицина. Кон­центрация мочевой кислоты в сыворотке крови часто возрастает на фоне лече­ния пиразинамидом, но при отсутствии клинической симптоматики эти сдвиги не требуют коррекции.

Более тяжелые признаки гепатотоксичности отмечены при сочетанном на­значении пиразинамида и рифампицина [ 16].

Иногда могут наблюдаться реакции гиперчувствительности, например, по­вышенная температура или сыпь, а также другие кожные проявления.

Этамбутол

Этамбутол — это синтетический препарат, отличающийся по своей химической структуре от других противотуберкулезных средств. Он эффективен против M. Tuberculosis И некоторых других микобактерий (например, M. Kansasii), Но не действует на другие бактерии или грибы. Этамбутол оказывает преимуществен­но бактериостатическое действие.

Этот препарат принимают перорально, его суточная доза равна 15 (15—25) мг/кг в при ежедневном назначении, 30 (25—35) мг/кг при схеме лечения 3 раза в не­делю и 45 (40—50) мг/кг — при схеме лечения 2 раза в неделю.

Побочные реакции

Прием этамбутола может приводить к развитию ретробульбарного неврита, проявляющегося различными нарушениями зрения — снижением остроты зре­ния, расплывчатостью, нарушениями цветоощущения (красный — зеленый цвета) и выпадением полей зрения (центральная скотома, дефекты перифери­ческого зрения). Однако появление этих побочных реакций, по-видимому, свя­зано с дозировкой препарата и возникает весьма редко, если ежедневная доза не выше 15 мг/кг [/7, 18]. Каждого больного, принимающего этот препарат, следует предупредить, что при появлении каких-либо расстройств зрения не­обходимо сразу же обратиться за консультацией к офтальмологу. Нарушения зрения полностью проходят через несколько недель после отмены препарата, однако продолжение приема этамбутола может вызывать перманентные пора­жения зрительного нерва. Этамбутол обычно не применяется у маленьких де­тей, острота зрения которых не может быть надежно проверена.

Быстрое разрушение этамбутола в районах с тропическим климатом требу­ет его хранения в условиях, предотвращающих поглощение им влаги.

Стрептомицин

Стрептомицин был выделен Ваксманом (\¥акзтап) в 1943 г. из почвенных мик­роорганизмов. В настоящее время он используется в виде сульфата и выпуска­ется в виде порошка во флаконах. Вводят стрептомицин внутримышечно. Су­точная доза 0,75—1,0 г (12—18 мг/кг); назначается он в виде одной инъекции 2 или 3 раза в неделю. У больных пожилого возраста или при массе тела менее 35 кг доза стрептомицина 0,5 г дает такой же эффект, но менее токсична.

Максимальная концентрация стрептомицина в сыворотке крови достигает­ся через 1 ч после введения и удерживается выше бактериостатического уровня в течение многих часов.

Стрептомицин не проникает через клеточные стенки или неизмененные биологические мембраны (например, через мозговые оболочки или плевру), ес­ли только последние не повреждены воспалительным процессом (см. главу 21 «Как действует противотуберкулезная терапия?»). Препарат выводится почти полностью через почки. В организме больных с нарушениями функции почек стрептомицин может аккумулироваться и оказывать токсическое действие.

Побочные реакции

Основное побочное действие стрептомицина, помимо реакций гиперчувстви­тельности, проявляющихся лихорадкой и сыпью (см. главу 31 «Каковы наибо­лее обычные проявления побочного действия противотуберкулезных препара­тов первого ряда и какова процедура возобновления приема препаратов?»), выражается в повреждении вестибулярного аппарата и в потенциальной ототоксичности. Степень риска пропорциональна дозе препарата и возрасту больного (старше 40 лет). Токсическое действие выражается головокружением и атаксией, а также снижением или потерей слуха. Самый простой способ об­наружить атаксию — это предложить больному пройти вдоль прямой линии с закрытыми глазами. Если больной идет менее уверенно, чем с открытыми глазами, значит, у него имеется атаксия. Если больной пожаловался на голово­кружение, то стрептомицин следует отменить или дозу его снизить. После этого отмеченные нарушения могут исчезнуть. Если же лечение продолжается, то на­рушения со стороны вестибулярного аппарата и слуха могут усугубиться или стать постоянными. Риск развития таких осложнений наиболее высок у боль­ных с нарушениями функции почек. Возможно развитие нефропатии преиму­щественно у пациентов с ранее имевшимися поражениями почек. Подобные нарушения обычно полностью проходят при своевременной отмене стрепто­мицина.

Вскоре после инъекции стрептомицина могут наблюдаться транзиторные и слабые побочные реакции, например онемение губ и звон в ушах.

Назначение стрептомицина противопоказано во время беременности, так как существует риск повреждения этим препаратом VIII пары черепных нервов у плода. Кроме того, стрептомицин относится к числу препаратов, оказываю­щих блокирующее действие на нервно-мышечную проводимость, особенно во время наркоза. Поэтому его не следует назначать больным с тяжелыми форма­ми миастении.

Стерильность при введении стрептомицина так же обязательна, как и при всех инъекционных процедурах.

Тиоацетазон

Эффективность и токсичность этого препарата подробно рассмотрена далее (см. главу 32 «Каковы достоинства тиоацетазона как препарата, используемого в дополнение к изониазиду и какова эффективность схемы лечения изониази-дом в сочетании с тиацетазоном?»).

Тиоацетазон назначают перорально, его обычная доза — 2,5 мг/кг в сутки, препарат не дает эффекта при прерывистой схеме лечения. Тиоацетазон, на­значенный в дозе 150 мг однократно, обладает такой же токсичностью, как и ПАСК. Побочные реакции при лечении тиоацетазоном проявляются сыпью, желтухой и обратимым угнетением костного мозга. Кожные реакции, вызван­ные тиоацетазоном, бывают тяжелее, чем при приеме какого-либо другого противотуберкулезного препарата. Если в таких случаях лечение тиоацетазо-ном не прервать, то у больного может развиться эксфолиативный дерматит или синдром Стивенса — Джонсона. Большинство серьезных побочных реак­ций наблюдались в течение первых 4—6 недель химиотерапии.

Токсичность тиоацетазона была изучена в крупномасштабном исследова­нии, проведенном двойным слепым методом (см. главу 32 «Каковы достоин­ства тиоацетазона как препарата, используемого в дополнение к изониазиду и какова эффективность схемы лечения изониазидом в сочетании с тиацетазо-ном?»). Плохая переносимость препарата отмечена китайцами, жителями Син­гапура и Гонконга — Специального административного района Китая, но в то же время побочные реакции практически отсутствовали у жителей стран Вос­точной Африки.

Крайне высокая частота тяжелых и потенциально фатальных кожных реак­ций на прием тиоацетазона отмечена при его назначении ВИЧ-инфицирован­ным больным . Поэтому тиоацетазон не следует использовать у пациентов с подозрением на ВИЧ-инфекцию, так же как и в странах со значительным рас­пространением этой инфекции.

Резервные препараты

К числу резервных препаратов относят аминогликозиды (канамицин, амикацин), полипептиды (капреомицин), тиоамиды (этионамид и протионамид), фторхино-лоны (например, офлоксацин и ципрофлоксацин), циклосерин и ПАСК . Классифицировать эти препараты можно следующим образом [21, 22]:

— препараты, обладающие бактерицидным действием: аминогликозиды, капреомицин и тиоамиды;

— препараты со слабым бактерицидным действием: фторхинолоны;

— препараты с бактериостатическим действием: циклосерин и ПАСК.

Канамицин и амикацин

Канамицин и амикацин — препараты из группы аминогликозидов, они облада­ют бактерицидным действием на микобактерии туберкулеза. Эффективность и характер побочного действия такие же, как у стрептомицина. Обычная дози­ровка равна 0,75—1,0 (12—18 мг/кг), вводится в одной инъекции.

Побочные реакции

Внутримышечные инъекции этих препаратов ощущаются значительно болез­неннее, чем стрептомицина или капреомицина. Некоторое облегчение дают местные процедуры (массаж, теплые примочки). Перекрестная устойчивость ка-намицина и амикацина проявляется в полной мере. Головокружение, ототоксич-ность и снижение слуха могут иметь место при их назначении. Нефротоксич-ность также может возникать, но обычно она бывает обратимой. Следует снизить суточную дозировку у больных с нарушениями функции почек и/или удлинить интервалы между инъекциями, чтобы избежать аккумуляции препаратов. Кроме того, мониторинг функции почек должен проводиться регулярно на всем протя­жении использования этих препаратов. Амикацин и канамицин не следует на­значать во время беременности за исключением крайней необходимости.

Капреомицин

Капреомицин является препаратом из группы полипептидов. Он получен из 81кр1отусеа саркоЫа И обладает бактерицидным действием. Последнее свой­ство препарата проявляется и в отношении микобактерий, устойчивых к стреп­томицину, канамицину и к амикацину, поскольку перекрестная устойчивость между капреомицином и аминогликозидами отсутствует. Обычная доза препа­рата равна 0,75—1,0 (12—18 мг/кг), вводится в однократной инъекции.

Побочные реакции

Побочное действие такое же, как и у стрептомицина, в основном это шум в ушах и головокружение, но опасность потери слуха значительно меньше. Воз­можны нарушения функции почек. Описано развитие гипокалиемии, гипо-кальциемии и гипомагниемии. Эозинофилия и высыпания относятся к неред­ким побочным реакциям, но генерализованные поражения кожи и гепатит развиваются в редких случаях. Боли и уплотнения на местах инъекций возни­кают при недостаточно глубоком внутримышечном введении препарата. Кап-реомицин желательно не использовать, если есть такая возможность, у паци­ентов с нарушениями функции почек и снижением слуха. Во время лечения следует проводить мониторинг уровня электролитов и мочевины в сыворотке крови. Капреомицин не следует назначать беременным женщинам, если в этом нет крайней необходимости.

Этионамид (или протионамид)

Этионамид и протионамид являются бактерицидными препаратами из группы тиоамида. Хотя этионамид по своему химическому составу весьма близок изо-ниазиду и пиразинамиду (все они являются производными изоникотиновой кислоты), перекрестная резистентность между этими препаратами практичес­ки отсутствует. По своей химической структуре этионамид близок к тиоацета-зону; перекрестная устойчивость между ними отмечается весьма часто, но име­ет частичный характер (бактерии, устойчивые к тиоацетазону, обычно остаются чувствительными к тиоамиду, но обратное встречается гораздо реже). До от­крытия рифампицина этионамид (или протионамид) был базисным компонен­том в схемах повторной химиотерапии больных, выделявших микобактерии, устойчивые к изониазиду и стрептомицину. Максимальная оптимальная доза этионамида равна 15—20 мг/кг, т. е. 0,5—1,0 г в сутки в зависимости от массы те­ла и способности больного переносить этот препарат. Однократная доза препа­рата, равная 750 мг у больных, плохо переносящих этионамид и получающих его под непосредственным наблюдением, может быть разделена на два приема (500 мг под непосредственным наблюдением и 250 мг самостоятельно, позднее в тот же день).

Побочные реакции

Этионамид является самым неприятным для больных из всех противотуберку­лезных препаратов. Главными побочными реакциями являются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта — анорексия, слюнотечение, тошнота, металлический вкус во рту, боли в животе и диарея. Препарат способен прово­цировать гипотиреоз, особенно при назначении в сочетании с ПАСК. У боль­ных сахарным диабетом могут развиваться состояния гипогликемии, которые в редких случаях бывают опасными. Некоторые побочные реакции со стороны центральной нервной системы трудно поддаются контролю. Описаны случаи развития гепатита. Повышенная осторожность и строгий мониторинг необхо­димы, если этионамид назначается при сахарном диабете, поражениях печени, алкоголизме и психических болезнях.

Важный фактор, который может повлиять на толерантность больного к ле­чению этионамидом, — это твердое решение самого больного не прекращать противотуберкулезную терапию. Однако для этого больному нужна решитель­ная поддержка со стороны врачей и медсестер, а также хорошая организация процесса лечения. Последнее очень важно при оказании медицинских услуг и социальной помощи больным, получающим повторные курсы лечения; именно эти больные чаще всего испытывают наибольшие трудности в плане социальной адаптации. Этионамид может оказывать тератогенное действие, в связи с чем его не следует назначать во время беременности.

Другими и более редкими проявлениями побочных реакций на этионамид могут быть гинекомастия, нарушения менструального цикла, импотенция, ак-не, головные боли и периферическая нейропатия.

Фторхинолоны

Офлоксацин и ципрофлоксацин оказывают бактерицидное действие In vitro На микобактерии туберкулеза; более современные фторхинолоны могут быть и более действенными. Эти препараты еще недостаточно глубоко изучены в условиях контролируемых клинических исследований, но имеются основа­ния считать, что офлоксацин и ципрофлоксацин обладают примерно одина­ковой терапевтической активностью. Перекрестная устойчивость возбудите­ля имеется к этим двум препаратам, так же как и к другим фторхинолонам, та­ким, как левофлоксацин (L-изомер — активная часть — офлоксацин), но не к их сочетанию с другими противотуберкулезными средствами. Обычная су­точная доза офлоксацина составляет 7,5—15 мг/кг (максимум 800 мг); ципро­флоксацин назначают в суточной дозе 1000—1500 мг. Левофлоксацин облада­ет более высокой активностью, он менее токсичен, но в настоящее время и более дорог Фторхинолоны при их использовании наряду с другими проти­вотуберкулезными препаратами оказываются довольно эффективными при лечении туберкулеза при множественной лекарственной устойчивости возбу­дителя [23, 24]. Они оказываются полезными и при непереносимости стан­дартных противотуберкулезных средств, а также у больных с тяжелыми пора­жениями печени.

Побочные реакции

Побочные действия реакции препаратов отмечается не часто, но они выражаются нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта (анорексия, тошнота, рвота) или центральной нервной системы (головокружение, головные боли, изменения настроения, изредка судороги). Нередко отмечается реакция, напо­минающая эффект от действия кофеина. В крайне редких случаях отмечают разрывы ахиллова сухожилия. Препараты данной группы не следует назначать беременным и растущим детям, так как они могут нарушать процессы роста хрящевой ткани. Межлекарственные взаимодействия делают нежелательным назначение одновременно с фторхинолонами препаратов антацидного дей­ствия, содержащих железо, цинк, сукралфаты и диданозины (DDI).

Циклосерин(или теризидон)

Циклосерин, являющийся структурным аналогом аминокислоты D-аланина, обладает сравнительно слабой противотуберкулезной активностью. Теризидон представляет собой комбинацию из двух молекул циклосерина. Препарат ис­пользуют только при лечении по резервной схеме. Его назначают внутрь в су­точной дозе 0,5—1,0 г, разделенной на 2 или 3 приема. Тем не менее больные редко переносят суточную дозу в 1,0 г. Циклосерин не обладает перекрестной устойчивостью ни с одним другим противотуберкулезным препаратом. Одна­ко определение лекарственной чувствительности возбудителя к этому пре­парату может оказаться ненадежным. До открытия рифампицина основная ценность циклосерина заключалась в его способности задерживать развитие лекарственной устойчивости микобактерий к этионамиду. Его использовали при повторных схемах химиотерапии (этионамид, циклосерин и пиразинамид или канамицин). В настоящее время его достоинством считают способность задерживать развитие лекарственной устойчивости к другим препаратам ре­зервного ряда.

Побочные реакции

Основное побочное действие циклосерин оказывает на центральную нервную систему. У больных могут возникать головные боли, ухудшаться настроение, возникать депрессия, судороги, изменяться поведение, иногда отмечаются да­же попытки суицида. В очень редких случаях развиваются реакции генерализо­ванной гиперчувствительности или гепатит. Поэтому мониторинг реакций со стороны центральной нервной системы является обязательным в течение всего времени лечения циклосерином. Назначение малых доз транквилизаторов не­редко рекомендуется для купирования незначительных побочных эффектов, таких, как бессонница. Положительный эффект может дать назначение пири-доксина. Работники здравоохранения, наблюдающие за больными в стациона­ре, так же как и члены семьи амбулаторных пациентов, принимающих цикло-серин, должны быть информированы о возможности развития таких побочных реакций и проинструктированы о необходимости немедленно информировать лечащего врача при появлении депрессии или изменений в поведении больно­го. Циклосерин (и теризидон) не следует назначать пациентам с эпилептичес­кими припадками в анамнезе, с психическими заболеваниями или алкоголиз­мом, с особой осторожностью его можно использовать у пациентов с почечной недостаточностью. Хранение циклосерина и теризидона должно быть особен­но строгим.

Пара-аминосалициловая кислота (ПАСК)

ПАСК (пара-аминосалициловая кислота) был синтезирован Леманном (Lehmann) и впервые применен в 1944 г. Обычная доза для взрослых 10—12 г в сутки; ее принимают перорально в 2—3 приема. Уменьшенные дозы ПАСК (например, 6—8 г) также могут быть эффективными . ПАСК быстро выво­дится из организма больного человека. Поэтому для поддержания достаточно высокой его концентрации в крови препарат следует назначать в больших дозах и принимать несколько раз в день. ПАСК обладает бактериостатическим дей­ствием и предупреждает развитие лекарственной устойчивости к изониазиду, если назначается одновременно с ним. В настоящее время ПАСК используют при резервных схемах химиотерапии в случаях туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью.

ПАСК выпускается в форме таблеток, порошка или гранул. Некоторые лекарственные формы плохо сохраняются в условиях тропиков. Другим недо­статком ПАСК является большой объем каждой дозы, большое количество таб­леток, которые необходимо принимать каждый раз, и неприятный вкус. Кали­евые соли этой кислоты и таблетки, покрытые оболочкой, переносятся лучше, но и являются более дорогими в настоящее время.

Побочные реакции

Помимо реакций гиперчувствительности, которые проявляются лихорадкой, сыпью и зудом, при приеме ПАСК могут наблюдаться побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Анорексия, тошнота, рвота и ощуще­ние дискомфорта в животе отмечаются чаще, чем диарея.

Интенсивность этих расстройств может быть уменьшена, если больной при­нимает ПАСК во время или еды или запивает его молоком. Частота побочных реакций варьируется в значительной степени в разных странах и по данным разных авторов. Однако чаще всего больных удается убедить в пользе приема препарата, несмотря на побочные реакции. Прекращение его приема оказыва­ется необходимым только в 1—2% случаев.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта удается уменьшить, если принимать ПАСК с пищей или сразу после еды. Гепатит и желтуха отно­сятся к редким осложнениям, требующим отмены препарата. Продолжи­тельные курсы приема ПАСК могут осложниться симптомами гипотиреоза, которые проходят после отмены препарата. Описаны случаи развития гипо-калиемии. Применение натриевой соли ПАСК может привести к накопле­нию натрия в организме, поэтому данную форму препарата следует исполь­зовать с осторожностью, особенно у больных с показаниями на ограничение натрия. При употреблении старых таблеток ПАСК наполнитель бентонит уменьшает всасывание рифампицина. Новая форма препарата, выпускаемо­го в виде гранул, не нарушает абсорбцию рифампицина и лучше переносит­ся больными. Эту модификацию ПАСК можно назначать 2 раза в сутки (вме­сто 3 или 4 раз), достигая такого же эффекта.