Смена тропизма и другие последствия

При неэффективности схемы антиретровирусной терапии, включающей блокатор рецепторов CCR5, у многих пациентов часто наблюдается сдвиг в сторону Х4-тропных штаммов. Такая смена тропизма в основном обусловлена селективным отбором уже существовавших в популя­ции Х4-тропных штаммов, а не возникновением новых штаммов в результате мутаций (Westba, 2006). В пилотном исследовании, в котором пациенты со смешанной популяцией вируса с раз­ным тропизмом получали маравирок или плацебо, были зарегистрированы более высокие по­казатели количества лимфоцитов CD4 у пациентов, получавших маравирок (Mayer, 2006). По­этому в настоящее время у пациентов, получающих блокаторы рецепторов CCR5, сдвиг в сторону Х4-тропных штаммов, вызывающий прогрессирование ВИЧ-1-инфекции, представ­ляется маловероятным.

Каких еще последствий можно ожидать от блокады рецепторов CCR5? Хотя лица, гомозигот­ные по делеции 32 пар оснований гена, кодирующего рецептор CCR5, как правило, здоровы, существуют закономерные опасения по поводу негативных эффектов медикаментозной бло­кады этих хемокиновых рецепторов, поскольку они зачем-то нужны организму. Проводилось множество исследований для сравнения частоты заболеваемости разными болез­нями у лиц с делецией 32 и лиц без этого генетического дефекта.

Некоторые исследователи указывают на увеличение заболеваемости лихорадкой западного Нила (Glass, 2006) и клещевым весенне-летним менингоэнцефалитом (Kindberg, 2008) у лиц с делецией 32, в то время как рев­матизм среди них встречается реже (Prahalad, 2006). Однако полученные на сегодняшний день данные настолько разнородны и подчас противоречивы, что пока очень сложно говорить о су­ществовании отчетливой связи между этим генетическим дефектом и конкретными заболева­ниями. Тем не менее, рекомендуется быть настороже, поскольку опыт применения блокаторов рецепторов CCR5 пока очень небольшой.

Кроме того, теоретически, прочное связывание молекулы лекарственного препарата с рецеп­тором может спровоцировать аутоиммунную реакцию. Однако в опытах на обезьянах этого не происходило (Peters, 2005). Анализ завершенных исследований маравирока I и II фазы не вы­явил негативных эффектов со стороны иммунной системы (Ayoub, 2007).

Тревожные данные о риске злокачественных новообразований, полученные в исследовании викивирока (Gulick, 2007), не подтвердились результатами дальнейших исследований. Отдельные препараты Маравирок (MVC, Селзентри®), разработанный компанией Pfizer, стал первым препаратом этой группы, одобренным для лечения ВИЧ-инфекции. Это произошло в сентябре 2007 года.

Ма-равирок аллостерически связывается с рецептором CCR5. Это означает, что он не связывается напрямую с активным центром рецептора, но провоцирует конформационные изменения ре­цептора CCR5, что приводит к невозможности присоединения gp120 к активному центру ре­цептора CCR5. Во время лечения маравироком вирусная нагрузка снижается на 1,6 lg (примерно в 40 раз) через 10—15 дней (Fatkenheuer, 2005).

Этот препарат был одобрен к применению на основании результатов двух крупных исследова­ний III фазы — MOTIVATE-1 (США, Канада) и MOTIVATE-2 (Европа, Австралия, США). В этих исследованиях участвовало в общей сложности 1049 ранее получавших АРТ пациентов, у которых перед началом исследования обнаруживались только R5-тропные вирусы (Gulick, 2008; Fatkenheuer, 2008). Пациенты в прошлом получали антиретровирусные препараты трех групп или у них была выявлена резистентность вируса к препаратам трех групп.

Исходная вирусная нагрузка у всех участников исследований превышала 5000 копий/мл. Все участники были ран-домизированы в три группы: оптимально подобранная комбинация (ОПК) антиретровирусных препаратов + маравирок один раз в сутки, ОПК + маравирок два раза в сутки, и ОПК + плацебо. Через 48 недель в обоих исследованиях процентная доля пациентов с вирусной нагрузкой менее 50 копий/мл была выше в группах, получавших маравирок (у 46% и 43% пациентов по сравне­нию с 17% пациентов, получавших плацебо).

Лечебный эффект маравирока по сравнению с плацебо был доказан во всех подгруппах, в том числе у пациентов с исходно низким количе­ством лимфоцитов CD4, у пациентов с высокой вирусной нагрузкой по результатам скринин-гового обследования, а также у пациентов, у которых в составе ОБК не было активных анти-ретровирусных препаратов. Переносимость маравирока была превосходной и не отличалась от переносимости плацебо. Исследования маравирока проводились также с участием пациентов, ранее не получавших АРТ В рандомизированном исследовании MERIT принял участие в общей сложности 721 пациент.

Все пациенты получали базовую комбинацию AZT+3TC и либо эфавиренз, либо маравирок два раза в сутки (группа, получавшая маравирок один раз в сутки, была досрочно выведена из исследования в 2006 году по причине меньшей эффективности). Через 48 недель вирусная на­грузка ниже 50 копий/мл была зарегистрирована у 65,3% пациентов в группе, получавшей ма-равирок, и у 69,3% в группе, получавшей эфавиренз. Частота вирусологической неэффектив­ности была выше в группе маравирока (11,9% по сравнению с 4,2%).

Хотя прирост количества лимфоцитов CD4 был намного более выраженным в группе, получавшей маравирок, в этом ис­следовании не удалось доказать не меньшую эффективность маравирока по сравнению с эфа-вирензом. Примечательно, что наблюдались значимые различия между выборками пациентов северного и южного полушарий в этом глобальном исследовании. Показатели вирусологиче­ского ответа в странах северного полушария были сопоставимыми, а в странах южнее экватора они были существенно ниже.

Кроме того, при ретроспективном анализе было обнаружено, что по крайней мере у 4% пациентов из группы, получавшей маравирок, произошла смена популя­ции вируса с R5-тропной на смешанную ^5/Х4-тропную) за время, прошедшее с момента скринингового обследования до момента начала исследования. У этих пациентов со смешан­ным (двойным) тропизмом вируса на момент начала исследования частота вирусологического ответа на маравирок была очень низкой. Недавно был проведен ретроспективный анализ хра­нящихся образцов крови участников исследования MERIT с помощью улучшенной тест-си­стемы Trofile.

По новым данным примерно 15% пациентов из группы с R5-тропными вирусами были заново классифицированы как не имеющие R5-тропных вирусов, а примерно 52% паци­ентов из этой группы — как имеющие популяцию вируса с двойным/смешанным тропизмом на момент скринингового обследования или начала исследования. После исключения этих па­циентов из анализа показатели эффективности маравирока улучшились по сравнению с пока­зателями эффективности, полученными при первоначальном анализе, и стали сопоставимыми с показателями эффективности эфавиренза (Saag, 2008). Однако на сегодняшний день в боль­шинстве стран маравирок одобрен только для применения у ранее получавших АРТ пациентов.

Возможно, эта ситуация изменится. Как и в исследованиях MOTIVATE, в исследовании MERIT переносимость маравирока была превосходной. Частота отмены АРТ по причине побочных эффектов была значимо ниже, чем в группе, получавшей эфавиренз (4,2% по сравнению с 13,6%), и показатели липидного обмена были лучше (DeJesus, 2008).

У пациентов, получавших маравирок, не было зарегистрировано проявлений токсического действия препарата на печень, в отличие от пациентов, получавших аплавирок, другой блокатор рецепторов CCR5, разработка которого была прекращена в 2005 году (Steel, 2005). Что можно сказать об эффективности маравирока у пациентов, у которых также есть ra-R5-тропные штаммы? В двойном слепом рандомизированном исследовании II фазы с участием 113 пациентов, как и ожидалось, эффективность препарата была умеренной.

Антиретровирус-ный эффект был сравним с плацебо. Однако у пациентов, получавших маравирок, наблюдался выраженный прирост лимфоцитов CD4 несмотря на отсутствие вирусологического ответа (Mayer, 2006). По формированию резистентности к этому препарату пока собрано крайне мало данных.

Мутации в участке гена, кодирующем петлю V3 гликопротеина наружной оболочки gp120, могут привести к полной резистентности вируса к маравироку. Это может произойти при возникновении De novo Мутаций, позволяющих вирусу использовать для проникновения в клетку рецептор CXCR4, либо по механизму формирования «истинной» резистентности. «Ис­тинная» резистентность может формироваться у вирионов, которые при этом остаются R5-тропными.

Сдвиг к Х4-тропной популяции вируса необязателен, поскольку снижение вирусо­логического ответа может быть обусловлено повышением аффинности (сродства) наружной оболочки вируса к не связанным с маравироком рецепторам CCR5 или способностью наружной оболочки вируса использовать для проникновения заблокированные рецепторы CCR5 (Westby, 2007; Lewis, 2008). По-видимому, у маравирока высокий барьер к формированию истинной ре­зистентности у R5-тропных вирусов (Jubb, 2009). Выявлено несколько важных лекарственных взаимодействий маравирока с другими антирет-ровирусными препаратами.

Эти взаимодействия требуют коррекции дозы маравирока, которая обычно составляет 300 мг два раза в сутки (Abel, 2005). При одновременном применении мара­вирока с ингибитором изофермента 3A системы цитохрома P450 (CYP3A), например, с усилен­ным ритонавиром ИП (за исключением TPV/r), делавирдином, итраконазолом или кларитро-мицином, дозу маравирока необходимо уменьшить до 150 мг два раза в сутки. При одновременном применении маравирока с индуктором CYP3A (если в схему лечения при этом118 не входит сильный ингибитор CYP3A), например, эфавирензом, рифампином или карбамазе-пином, дозу маравирока следует увеличить до 600 мг два раза в сутки.

Об остальных препаратах этой группы (еще не одобренных к применению) рассказывается в главе 3.