Новые нниот

В 2008 году был одобрен к применению первый ННИОТ второго поколения — этравирин. Вдох­новленные этим успехом, многие фармацевтические компании сейчас работают над созданием новых ННИОТ. Рилпивирин (RPV, раньше TMC 278) Впервые появился в феврале 2005 года. Как и этравирин, он представляет собой диарилпиримидиновый ННИОТ (Janssen, 2005).

Рилпивирин активен в от­ношении большинства штаммов, резистентных к ННИОТ. В трех плацебо-контролируемых ис­следованиях определения оптимальной дозы препарата (вплоть до 150 мг в течение 14 дней) рил-пивирин хорошо переносился (de Bethune, 2005). В раннем исследовании IIa фазы с участием ранее не получавших АРТ пациентов через 7 дней монотерапии этим препаратом наблюдалось снижение вирусной нагрузки в среднем на 1,2 lg (приблизительно в 16 раз).

Кроме того, не на­блюдалось дозозависимого повышения эффективности при сравнении результатов применения препарата в дозах 25 и 150 мг (Goebel, 2005). Существенное преимущество рилпивирина — дли­тельный период полувыведения (40 часов). В комбинации с лопинавиром его концентрация в плазме крови существенно возрастает, что требует коррекции дозы (Hoetelmans, 2005).

В рандомизированном исследовании IIb фазы участвовало 368 ранее не получавших АРТ па­циентов. Они получали 2 НИОТ и либо рилпивирин в одной из доз (25, 75, 150 мг), либо эфа-виренз (Pozniak, 2007). Маскировка была наложена только на дозы рилпивирина; комбинация НИОТ назначалась по выбору лечащего врача.

По результатам через 48 недель антиретрови-русный эффект рилпивирина был сопоставим с антиретровирусным эффектом эфавиренза, од­нако он вызывал существенно меньше побочных эффектов со стороны ЦНС и в меньшей сте­пени повышал уровни липидов крови. Даже через 96 недель вирусологический эффект рилпивирина сохранялся на хорошем уровне (Santoscoy, 2008). Сравнение эффективности рил-пивирина в дозе 25 мг и эфавиренза было проведено в двух крупных исследованиях III фазы с участием пациентов, ранее не получавших АРТ (ECHO и THRIVE).

Сейчас ведутся разработки лекарственной формы для парентерального введения в виде наносуспензии для введения один раз в месяц, которая будет обеспечивать такой же уровень препарата в плазме крови, какой до­стигается при ежедневном приеме таблеток по 25 мг (Verloes, 2008). Это открывает возможности сокращения частоты введения антиретровирусных препаратов до одного раза в месяц. GW5634 — бензофеноновый ННИОТ, пролекарство GW8248 (Freeman, 2003; Romines, 2003).

В исследовании, в котором участвовало 46 пациентов с резистентными к ННИОТ штаммами ВИЧ, через 7 дней от начала приема препарата отмечалось снижение вирусной нагрузки на 1,2— 1,6 lg (примерно в 16—40 раз) (Becker, 2005). По-видимому, недавно компания GSK потеряла к нему интерес и вряд ли будет продолжать работу над этим препаратом. IDX-899 — новый ННИОТ компании Idenix Pharma.

Его профиль резистентности In vitro Не пе­ресекается с профилем резистентности эфавиренза (Richman, 2008). В испытаниях In vivo Через 8 дней вирусная нагрузка снижалась на 1,8 lg (в 63 раза) (Zala, 2008). Поскольку не было обна­ружено зависимости вирусологического эффекта от дозы препарата, проводятся исследования эффективности низких доз ГОХ-899.

Компания Idenix сотрудничает с компанией GSK, поэтому, по всей видимости, для дальнейшей разработки препарата будут задействованы возможности компании GSK. RDEA806 — новый ННИОТ компании Ardea Bioscience. Этот препарат обладает высоким барь­ером к развитию резистентности и низким потенциалом к лекарственным взаимодействиям (Ha-matake, 2007).

В исследованиях с участием ВИЧ-инфицированных через 7 дней монотерапии RDEA806 наблюдалось снижение вирусной нагрузки более чем на 1,8 lg (в 63 раза) при велико­лепной его переносимости (Moyle, 2008). Полученные данные представляются весьма многообе­щающими для того, чтобы начать проведение крупномасштабного исследования IIb фазы с уча­стием ранее не получавших АРТ пациентов для сравнения RDEA806 в разных дозах и эфавиренза (в сочетании с эмтрицитабином и тенофовиром). Этот препарат обладает еще одним интересным свойством — он уменьшает симптомы, связанные с отложениями мочевой кислоты в тканях, по­этому сейчас ведутся исследования для одобрения RDEA806 как средства для лечения подагры.

UK 453061 — новый ННИОТ компании Pfizer с хорошей активностью в отношении штаммов с классическими мутациями резистентности к ННИОТ (Mori, 2008). Здоровые добровольцы, по- лучавшие этот препарат в течение 28 дней, отмечали его хорошую переносимость (Landon, 2008). У ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших препарат в дозах 10—750 мг, через 7 дней наблюдалось снижение вирусной нагрузки максимально до 2,0 lg (в 100 раз) (Fatkenheuer, 2007). Кроме того, сейчас проводятся исследования, в которых UK 453061 сравнивается с эфа-вирензом у ранее не получавших АРТ пациентов и с этравирином у ранее получавших АРТ па­циентов. С глаз долой, из сердца вон. ННИОТ, от дальнейшей разработки которых полностью отказались: Атевердин компании Upjohn: компания отдала предпочтение разработке делавирдина. BIRL355BS компании Boehringer Ingelheim: в 2007 году из-за токсичности и метаболитов. Каланолид A компании Sarawak: по причине низкой эффективности.

Каправирин (AG1549) компании Pfizer: по причине недостаточной антиретровирусной ак­тивности. DPC 083 (BMS-561390): исследования прекращены в 2003 году в связи с неудовлетворитель­ными результатами исследований фармакокинетики и безопасности. DPC 961: в исследованиях среди здоровых добровольцев провоцировал суицидальные мысли; DPC 963.

Эмивирин (EMV, MKC-442, коактинон) компании Triangle: по причине недостаточной ан-тиретровирусной активности GW420867X компании GSK: по причине того, что это был типичный, ничем не отличаю­щийся от других ННИОТ. GW8248 компании GSK: по причине низкой биодоступности. HBY-097 компании Hoechst-Bayer: по причине неблагоприятных побочных эффектов.

v/Ловирид компании Janssen: по причине низкой антиретровирусной активности по резуль­татам исследования CAESAR. MIV-150 компании Medivir/Chiron: по причине низкой биодоступности; в настоящее время продолжается его разработка в качестве антимикробного средства. PNU142721 компании Pharmacia & Upjohn: слишком близок к эфавирензу (т.

е. это препарат, повторяющий уже существующий ННИОТ). TMC120 (дапивирин) компании Tibotec: по причине низкой биодоступности при приеме внутрь.

Литература к разделу «Новые ННИОТ» Becker S, Lalezari J, Walworth C, et al. Antiviral activity and safety of GW695634, a novel next generation NNRTI, in NNRTI-resistant HIV-1 infected patients. Abstract WePe6.2C03, 3rd IAS 2005, Rio de Janeiro, Brazil.

Fatkenheuer G, Staszewski S, Plettenberg A, et al. Short-term monotherapy with UK-453,061, a novel NNRTI, reduces viral load in HIV in­fected patients. Abstract WESS202, 4th IAS 2007, Sydney.

Freeman G, Romines K, Chanet J, et al. Novel benzophenone non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors with unique drug resistance profiles. Abstract 538, 2nd IAS 2003, Paris.

Antiviral Therapy 8: S328. Goebel F, Yakovlev A, Pozniak A, et al. TMC278: Potent anti-HIV activity in ART-naive patients.

Abstract 160, 12th CROI 2005, Boston. Hamatake R, Zhang Z, Xu W, et al. RDEA806, a potent NNRTI with a high genetic barrier to resistance.

Abstract 1662, 47th ICAAC 2007, Chicago. Hoetelmans R, van Heeswijk R, Kestens D, et al. Pharmacokinetic interaction between TMC278, an investigational non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI), and LPV/ritonavir (LPV/r) in healthy volunteers.

Abstract PE4.3/1, 10th EACS 2005, Dublin. Janssen PA, Lewi PJ, Arnold E, et al. In search of a novel anti-HIV drug: multidisciplinary coordination in the discovery of 4-[[4-[[4-[(1E)-2-Cyanoethenyl]-2,6-dimethylphenyl]amino]-2- pyrimidinyl]amino]benzonitrile (R278474, Rilpivirine). J Med Chem 2005, 48:1901-9. Langdon G, Davis J, Layton G, et al.

Pharmacokinetic interaction of the next generation NNRTI UK-453,061 with other antiretrovirals and assessment of safety and tolerability in healthy male subjects. Abstract 763, 15th CROI 2008, Boston. Mori J, Corbau R, Lewis D, et al.

Characterization of a NNRTI, UK-453,061 in vitro. Abstract 728, 15th CROI 2008, Boston. Moyle G, Boffito M, Manhard K, et al.

Antiviral activity of RDEA806, a novel HIV non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor in treatment naive HIV patients. Abstract THAB0403, XVII IAC 2008, Mexico City. Pozniak A, Morales-Ramirez J, Mohapi L, et al.

48-week primary analysis of trial TMC278-C204: TMC 278 demonstrates potent and su­stained efficacy in ART naive patients. Abstract LB144 LB, 14th CROI 2007. Los Angeles.

Richman D, Jakubik J, Chapron C, et al. Genotypic resistance and phenotypic cross-resistance profile in vitro for a novel NNRTI: IDX899. Abstract 729, 15th CROI 2008, Boston.

Romines K, St Clair M, Hazen R, et al. Antiviral characterization of GW8248, a novel benzophenone non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor. Abstract 535, 2nd IAS 2003, Paris.

Santoscoy M, Cahn P, Gonsalez C, et al. TMC278 (rilpivirine), an investigational next-generation NNRTI, demonstrates long-term efficacy and tolerability in ARV-naive patients: 96-week results of study C204. Abstract TUAB0103, 17th IAC 2008, Mexico City.

Verloes R, van't Klooster G, Baert L, et al. TMC278 long acting - a parenteral nanosuspension formulation that provides sustained clinically relevant plasma concentrations in HIV-negative volunteers. Abstract TUPE0042, 17th IAC 2008, Mexico City.

Zala C, Murphy R, Zhou XJ, et al. IDX899, a novel HIV-1 NNRTI with high barrier to resistance, provides suppression of HIV viral load in tre­atment-naive HIV-1-infected subjects. Abstract THAB0402, XVII IAC 2008, Mexico City.

Новые ингибиторы протеазы (ИП)

Даже из группы ИП многие препараты уже сошли с дистанции. После одобрения дарунавира не следует ожидать появления большого числа новых препаратов этой группы в обозримом бу­дущем. В том числе это обусловлено высокими требованиями к новым ИП в свете огромной конкуренции между препаратами этой группы. DG17 (бреканавир) — пролекарство DG35. Проведены многочисленные испытания этого пре­парата. Результаты недавно проведенного исследования, в котором был установлено выражен­ное улучшение фармакокинетических параметров при усилении ритонавиром, по-видимому, послужат толчком для возобновления работы над этим препаратом (Cherry, 2008).

PL-100 (MK8122) — ИП канадской компании Ambrilia Biopharma, сотрудничающей с компа­нией Merck. Пролекарство PPL-100 метаболизируется до активного вещества PL-100, которое, как предполагается, обладает активностью против широкого спектра штаммов ВИЧ, резистент­ных к ИП (Dandache, 2007). Фармакокинетические параметры, определенные у здоровых доб­ровольцев, вполне удовлетворительные.

Более того, обращает внимание длительный период полувыведения препарата (30-37 часов). Однако в июле 2008 года разработка препарата была прекращена по неизвестным причинам. SM-309515 — новый ИП компании Sumitomo Pharmaceuticals; уже начались клинические ис­пытания I фазы.

Его предшественники обладали слишком коротким периодом полужизни, и именно этот недостаток разработчики SM-309515 старались исправить (Mimoto, 2003). Препа­рат сохраняет активность против штаммов ВИЧ с мутациями S37N, I47V, R57K и I84V. В на­стоящее время проводятся исследования препарата с участием людей, в которых препарат уси­ливают ритонавиром.

SPI-256 — ИП компании Sequioa Pharmaceuticals, эффективность которого против резистент­ных к ИП штаммов была установлена In vitro (Gulnik, 2006). Отмечается хорошая переносимость препарата здоровыми добровольцами. С глаз долой, из сердца вон.

ИП, от дальнейшей разработки которых полностью отказались: AG-001859 компании Pfizer. Бреканавир компании GSK: исследования прекращены в 2006 году по причине неудовле­творительных фармакокинетических параметров (см. выше).

DPC 684/681: по причине кардиотоксичности в сочетании с узким терапевтическим диапа­зоном. GS 9005 (ранее GS 4338) компании Gilead. JE-2147 (AG1776, KNI-764) компании Pfizer: очевидно, разработка прекращена (никаких сведений с 1999 г.

). KNI-272 (Киностатин): по причине неудовлетворительных фармакокинетических параметров. Мозенавир (DMP-450) компании Gilead: разработка прекращена в 2002 г. , поскольку пре­парат не имеет преимуществ по сравнению с другими ИП.

RO033-4649 компании Roche: по всей видимости, почти идентичен саквинавиру. VSC-52151 и SC-55389A: по причине низкой биодоступности. VTMC-126: компания Tibotec отдала предпочтение разработке TMC-114 (дарунавира).