Блокаторы корецепторов

Предисловие Для проникновения в клетку-мишень ВИЧ требуются не только рецепторы CD4, но и так на­зываемые «корецепторы» (вспомогательные рецепторы). Два наиболее важных корецептора, CXCR4 и CCR5, были открыты в середине 1990-х годов (Alkhatib, 1996; Deng, 1996; Doranz, 1996). Эти рецепторы, которых всего, возможно, более двухсот, получили свои названия в со­ответствии со своими естественными лигандами — натуральными хемокинами. Они класси­фицируются в зависимости от последовательности аминокислот.

Для рецепторов CCR5 лиган-дами являются CC-хемокины MIP и RANTES, а для рецепторов CXCR4 лигандом служит CXC-хемокин SDF-1. Штаммы ВИЧ для проникновения в клетку используют либо CCR, либо CXCR4 рецепторы. По сродству к корецептору штаммы ВИЧ делятся на R5-тропные (использующие в качестве корецептора CCR5) и Х4-тропные (использующие в качестве корецептора CXCR4).

R5-троп-ные вирусы преимущественно инфицируют макрофаги (раньше их называли M-тропными). Х4-тропные вирусы преимущественно заражают T-лимфоциты (раньше их называли T-троп-ными). Вирусы с двойным тропизмом способны использовать оба корецептора.

Кроме того, в организме ВИЧ-инфицированного популяция вируса может быть смешанной и состоять из R5-и Х4-тропных вирусов. У большинства пациентов R5-тропные вирусы обнаруживаются на ранних стадиях инфекции. Х4-тропные вирусы, которые, по-видимому, способны заражать более широкий спектр клеток, обычно появляются на поздних стадиях инфекции.

Смена тропизма часто сопровождается про-грессированием заболевания (Connor, 1997; Scarlatti, 1997). Пока до конца неясно, почему это происходит через несколько лет от момента заражения, ведь для смены тропизма требуется всего несколько мелких мутаций. Возможно, это объясняется тем, что Х4-тропные вирусы ха­рактеризуются существенно большей вирулентностью, но при этом более иммуногенны вслед­ствие низкой гликозилированности.

Х4-вирусы лучше нейтрализуются иммунной системой и, вероятно, поэтому начинают преобладать только при развитии тяжелого иммунодефицита. R5-штаммы обнаруживаются в 80—90% пациентов, не получавших АРТ, и у 50—55% получавших АРТ пациентов (Hoffmann, 2007). По-видимому, наиболее важный индикатор R5-тропизма ви­руса — высокие показатели количества лимфоцитов CD4 как у не получавших, так и у полу­чавших АРТ пациентов.

При низком уровне виремии ВИЧ вероятность R5-тропизма вируса существенно высока только у ранее не получавших АРТ пациентов (Moyle, 2005; Brumme, 2005). Напротив, Х4-тропные вирусы почти всегда обнаруживаются на поздних стадиях заболевания. При количестве лимфоцитов CD4 > 500 мкл-1, они обнаруживаются только в 6% случаев; а при количестве лимфоцитов CD4

Кроме того, Х4-тропные штаммы почти всегда присутствуют в составе смешанной популяции вирусов, со­стоящей из Х4- и R5-тропных вирусов; чистая популяция Х4-тропных вирусов встречается очень редко. У некоторых людей экспрессия CCR5-корецепторов на поверхности клеток снижена. Это не сказывается на их состоянии здоровья.

Снижение экспрессии рецептора, как правило, обуслов­лено дефектным аллелем CCR5 с делецией 32 пар оснований (аллель CCR5 32). Эта делеция, по-видимому, защищает лиц, гомозиготных по этому аллелю, от передачи ВИЧ-1 половым путем. Гетерозиготные по данному аллелю лица на некоторых территориях встречаются доста­точно часто (могут составлять до 20% населения).

У них наблюдается более медленное сниже­ние количества лимфоцитов CD4 и большая продолжительность периода от момента заражения до наступления стадии СПИДа по сравнению с лицами с неизмененным геном CCR5 (Dean, 1996; Liu, 1996; Samson, 1996). Таким образом, применение веществ, блокирующих взаимодей­ствие ВИЧ-1 и корецептора CCR-5, представляется достаточно перспективным в лечении ВИЧ-инфекции, поскольку может предотвратить или замедлить прогрессирование заболевания. Недавно было опубликовано описание клинического случая ВИЧ-инфекции у пациента с ост­рым миелобластным лейкозом.

Этому пациенту была проведена пересадка стволовых клеток от донора, гомозиготного по делеции CCR5-delta32. У пациента не наблюдалось повышения вирусной нагрузки в течение 20 месяцев после трансплантации стволовых клеток и прекраще­ния АРТ. Это наблюдение свидетельствует о крайне важной роли CCR5 в течении ВИЧ-1-инфекции (HUter, 2009).

Блокаторы CCR5, возможно, должны применяться на более ранних стадиях ВИЧ-1-инфекции. В критической ситуации у пациентов обычно преобладают Х4-тропные вирусы, и блокаторы CCR5 рецепторов, по-видимому, можно использовать для замены антиретровирусных препа­ратов с неприемлемой токсичностью.